隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活方式的改變,肥胖的發(fā)生率逐年上升,已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問題。肥胖不僅僅是脂肪組織的過度聚集,同時(shí)與2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓和脂肪肝等慢性病密切相關(guān)。高脂飲食是肥胖發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素,但是高脂飲食條件下,并不是所有的個(gè)體都發(fā)生肥胖,而一部分發(fā)生肥胖,而另外一部分表現(xiàn)出了肥胖抵抗,目前相關(guān)的機(jī)制還未完全闡明。最近研究發(fā)現(xiàn),高脂飲食與下丘腦炎性反應(yīng)密切相關(guān)。下丘腦炎性因子表達(dá)的增加可以導(dǎo)致胰島素和瘦素抵抗,從而引起機(jī)體的攝食紊亂和體重的增加。Toll樣受體-4 (Toll like receptor 4, TLR4)作為保守的模式識(shí)別受體,在機(jī)體的免疫調(diào)控中有著重要作用。腦室注入飽和脂肪酸可以顯著增加下丘腦TLR4和相關(guān)炎性基因的表達(dá),TLR4抗體干預(yù)可逆轉(zhuǎn)高脂飲食誘導(dǎo)的下丘腦炎性反應(yīng)和胰島素抵抗并降低食物的攝入量。核因子-κB (Nuclear factor-KB, NF-κB)作為TLR4的下游信號(hào)分子,在機(jī)體的炎性反應(yīng)中起著關(guān)鍵的作用。最新研究發(fā)現(xiàn)NF-κB與下丘腦的胰島素和瘦素抵抗也密切相關(guān)。利用外源性載體激活下丘腦的NF-κB可以引起下丘腦的胰島素和瘦素敏感性降低,導(dǎo)致小鼠的攝食增加,而同樣的方法抑制下丘腦NF-κB的活性后可使肥胖小鼠的攝食量降低,體重減輕。以上研究提示高脂飲食誘導(dǎo)的下丘腦炎性反應(yīng)在機(jī)體的攝食紊亂和肥胖的發(fā)生中起著重要的作用。

　　同樣高脂飲食條件下,肥胖抵抗大鼠是否可以通過抑制下丘腦的炎性反應(yīng)從而阻止肥胖的發(fā)生,目前還沒有相關(guān)的報(bào)道。飲食誘導(dǎo)的肥胖個(gè)體通常伴隨著胰島素抵抗。但是有研究發(fā)現(xiàn)不同高脂飲食條件下,肥胖個(gè)體的胰島素敏感性存在差異,富含多不飽和脂肪酸的高脂飲食可以改善肥胖個(gè)體的胰島素敏感性。目前,相關(guān)的機(jī)制還不是很清楚。近年來,肥胖被認(rèn)為是一種低度慢性炎癥狀態(tài)。長(zhǎng)期低度的炎性反應(yīng)可以導(dǎo)致外周的胰島素抵抗,引起糖脂代謝紊亂。脂肪組織在肥胖個(gè)體伴隨的炎性反應(yīng)有著極其重要的作用,脂肪細(xì)胞與免疫細(xì)胞相互作用促進(jìn)炎性因子分泌的增加,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織中的巨噬細(xì)胞是炎性因子分泌的主要來源,伴隨著巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的增加,炎性因子分泌增加。在介導(dǎo)巨噬細(xì)胞遷移和聚集的因素中,骨橋蛋白(osteopontin, OPN)因其較強(qiáng)的粘附趨化能力及在細(xì)胞遷移過程中的重要作用而備受關(guān)注。還有研究發(fā)現(xiàn),高脂飲食條件下,OPN-/-小鼠與野生型小鼠相比體重?zé)o顯著變化,但是胰島素敏感性卻顯著增加,靜脈注入OPN抗體可以明顯改善飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠的胰島素敏感性。

　　以上研究說明OPN介導(dǎo)的脂肪組織炎性反應(yīng)在高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗的發(fā)生中起著重要的作用。但OPN介導(dǎo)的脂肪組織炎性反應(yīng)是否參與了脂肪酸類型不同高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠的胰島素敏感性差異,目前尚不清楚。為了了解炎性反應(yīng)和高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖易感性及胰島素敏感性差異的關(guān)系,建立肥胖和肥胖抵抗動(dòng)物模型以及脂肪酸類型不同的高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖動(dòng)物模型,分析不同模型中大鼠下丘腦或脂肪組織炎性基因的表達(dá)變化,觀察膳食干預(yù)對(duì)炎性基因表達(dá)的影響。

　　建立高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖和肥胖抵抗動(dòng)物模型。同能量密度相同而脂肪酸類型不同的高脂飼料對(duì)SD大鼠具有相同的肥胖誘導(dǎo)作用,但是對(duì)肥胖大鼠的胰島素敏感性具有不同的影響。飽和脂肪酸高脂飲食通過上調(diào)OPN的表達(dá),促進(jìn)脂肪組織炎性反應(yīng)從而誘導(dǎo)肥胖大鼠的胰島素抵抗；而多不飽和脂肪酸高脂飲食則可以抑制脂肪組織OPN的表達(dá),降低脂肪組織炎性反應(yīng)從而改善肥胖大鼠的胰島素敏感性。低脂飲食干預(yù)可以增強(qiáng)肥胖大鼠的胰島素敏感性并降低脂肪組織炎性基因的表達(dá)。